Ozempic Devrimi Beyne Taşınıyor: Yepyeni Bir İlaç Türü Yolda

Ozempic gibi GLP-1 bazlı ilaçlar, ilk olarak diyabet tedavisi amacıyla tasarlandığında, kilo kaybındaki etkileriyle büyük bir dönüşüm sağladı. Daha sonrasında kalp, böbrek hastalıkları ve uyku apnesi gibi farklı sağlık sorunlarında da yararlı olabilecekleri keşfedildi. Şimdi ise ilaç firmaları, benzer bir sıçramayı oreksinler üzerine gerçekleştirmeyi planlıyor.

Haberi okuduğunuz için teşekkürler, bizi takip etmeyi unutmayın!

Oreksinler, beynin nöronları arasında iletişimi sağlayan nörotransmitterlerdir. Uyanıklığın yanı sıra dikkat, motivasyon ve ödül sistemlerinde de etkili olurlar. Bu sistemi taklit eden ilaçlar, artık somut bir tedavi alternatifi haline gelmeye başladı.

İlk oreksin ilacı onaylandı

ABD’deki ilaç düzenleyicisi, 5 Ağustos’ta Japon ilaç şirketi Takeda‘nın geliştirdiği oveporexton (Orzeyful) adlı ilacı narkolepsi tedavisi için onayladı. Böylece oreksin reseptörlerini aktive eden ilk ilaç piyasaya çıktı. Ancak şirketlerin hedefi yalnızca narkolepsiden ibaret değil; oreksin sisteminin diğer işlevleri nedeniyle DEHB, uyku apnesi, depresyon ve bağımlılık gibi alanlarda da araştırmalar sürüyor.

Bilmeyenler için narkolepsi, gündüz saatlerinde aşırı uyku hali ve kişinin istemeden uykuya dalmasıyla ortaya çıkıyor. ABD’de yaklaşık 2.000 kişiden birini etkilediği tahmin ediliyor. İrlandalı biyoteknoloji şirketi Alkermes de rakip bir oreksin ilacı geliştiriyor.

GLP-1 ilaçlarıyla büyük başarı elde eden Eli Lilly, yeni dalgayı kaçırmak istemiyor. Şirket, haziran ayında erken aşamada bir oreksin ilacı geliştiren biyoteknoloji firması Centessa‘yı satın aldı.

Morgan Stanley, oreksin ilaçlarının yalnızca narkolepsi ve bağlantılı uyku bozukluklarından 2035 yılına kadar yıllık 16 milyar dolarlık gelir yaratabileceğini öngörüyor.

Beynin uyanıklık sistemi nasıl çalışıyor?

Oreksinler, gözlerin arkasında yer alan hipotalamusun az sayıda nöronu tarafından sentezlenir. Bu moleküller, OX1R ve OX2R adlı iki farklı reseptöre bağlanır. OX2R, uyanıklığın sürdürülmesinde kritik bir rol oynarken, OX1R daha çok ödül ve motivasyon sistemleriyle ilişkilidir.

OX2R’nin aktive edilmesiyle noradrenalin, serotonin ve dopamin gibi çeşitli nörotransmitter sistemleri harekete geçer ve birlikte çalışır. Bu yüzden oreksinler, beynin uyanıklık mekanizmasında adeta bir orkestra şefi rolü üstlenir.

1990’ların sonlarında yapılan araştırmalar, oreksinlerin narkolepsi ile ilişkisini ortaya koydu. Araştırmacılar, hastalıklı köpek ve farelerde oreksin sisteminin bozulduğunu gösterdi. İnsanlarda ise narkolepsi hastalarının oreksin üreten nöronlarını kaybettiği tespit edildi.

Özellikle tip 1 narkolepsi (NT1) durumunda oreksin eksikliği, gündüz aşırı uykululuğu ile birlikte güçlü duygularla tetiklenen katapleksiye, yani ani kas kontrolü kaybına yol açar. Normalde REM uykusunda kasları geçici olarak felç eden mekanizma, oreksin eksikliği durumunda uyanıkken de devreye girebilir. Bu sebeple hasta, örneğin gülerken bile aniden kas kontrolünü kaybedebilir.

Sistem kapatılmak yerine açılıyor

Oreksin sistemine yönelik ilaç geliştirme süreci ilk etapta ters bir yönde ilerledi. 2014’ten bu yana, oreksin antagonistleri uykusuzluk tedavisinde kullanılmakta ve oreksinin uyanıklık sinyalini bloke ederek beynin uyku mekanizmalarının devreye girmesine olanak tanıyor.

Günümüzde hedef, sistemi kapatmak yerine eksik olan oreksin sinyalini yeniden yaratmak. Bu, oreksini engellemekten çok daha zorlu bir süreçtir. Geliştirilen molekülün, doğal oreksinin etkisini taklit etmesi ve aynı zamanda kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşması gerekir.

Takeda’nın ilk denemesi erken aşamada umut verici görünse de, bazı hastalarda karaciğer hasarına yol açması nedeniyle 2021’de geliştirilmesi durduruldu. Şirketin ikinci OX2R agonisti oveporexton ise Mayıs 2025’te yayımlanan klinik sonuçlarla dikkat çekti.

Çalışmada, hastalar karanlık bir odada ne kadar süre uyanık kalabildiklerini ölçen Maintenance of Wakefulness Testi uygulanmıştır. Oveporexton kullanan hastalar, doz bazlı olarak plasebo grubuna göre 12,5 ila 25 dakika daha uzun süre uyanık kaldı ve birçok hasta normal aralığa ulaşmıştır.

İlaç ayrıca katapleksi nöbetlerini plaseboya kıyasla yaklaşık üçte iki oranında azalttı. Yan etkiler arasında uykusuzluk yer alırken, hastaların yaklaşık üçte birinde rahatsız edici düzeyde idrara çıkma ihtiyacı gözlemlendi.

Hedef narkolepsiden çok daha büyük

İlaç şirketlerinin hedefi yalnızca narkolepsiye değil, aynı zamanda tip 2 narkolepsi (NT2) ve hipersomnia gibi diğer aşırı uykululuk hastalıklarında da oreksin agonistlerinin kullanılmasını araştırmak.

Lilly’nin Centessa’dan aldığı oreksin ilacı, bu üç hastalık üzerinde test ediliyor. Küçük bir çalışmada, ilaç NT1 hastalarında uyanıklığı 20 dakikadan fazla, NT2 hastalarında ise 10 dakikadan fazla artırdı.

Diğer yaygın hastalıklar da araştırmalara konu ediliyor; bunlar arasında DEHB (ADHD) ve uyku apnesi yer alıyor.

Oreksinin diğer reseptörü OX1R, bağımlılık, motivasyon ve depresyon açısından daha deneysel bir araştırma alanı oluşturuyor. OX1R’nin bloke edilmesinin bağımlılık kaynaklı aşırı isteği bastırabileceği düşünülüyor. Öte yandan, oreksin sisteminin motivasyon ve duygu durum üzerindeki etkisi, bu ilaçların depresyon tedavisinde de yeni bir kapı açabileceğini gösteriyor.